【MG冰球突破官网基因检测案例】如何确定ABCA13基因稀有变异是双相情感障碍的发病原因

背景：

精神分裂症（SCZ）与双相情感障碍（BPD）具有高度遗传性（约 80%），且两者在遗传风险因子上存在显著重叠。然而，这些风险究竟是由常见的基因多态性、稀有的拷贝数变异（CNVs），还是稀有的基因序列突变引起的，在不同的人群中存在争论。

方法：

研究第一时间顺利获得细胞遗传学手段，在一名精神分裂症患者中发现了一个涉及染色体 7p12.3 的复杂重排，该断裂点直接破坏了 $ABCA13$ 基因。随后，研究人员对 100 名精神分裂症患者和 100 名对照者的 $ABCA13$ 关键功能域（NBD、TMD 及 HDR）进行了外显子组测序。并在包含 1600 余名患者（SCZ、BPD、抑郁症）及 950 余名对照的大规模队列中对发现的 10 个稀有变异进行了基因分型验证。

结果：

关联显著性： $ABCA13$ 的稀有变异在精神分裂症（ $OR = 1.93$ ， $p = 0.0057$ ）和双相情感障碍（ $OR = 2.71$ ， $p = 0.00007$ ）患者中的频率显著高于对照组。
人群归因风险： 这些突变对精神分裂症和双相情感障碍的人群归因风险（PAR）分别为 2.2% 和 4.0%。
家系连锁： 对 21 个携带突变的家系进行分析，发现稀有变异与包含精神分裂症、双相障碍和重度抑郁在内的“广义表型”存在显著连锁（ $LOD = 4.3$ ）。
生物学表达： 免疫荧光实验证实 ABCA13 蛋白在人类和小鼠的大脑海马体及皮质中均有表达。

结论：

本研究顺利获得细胞遗传学定位及大规模测序，鉴定出脂质转运蛋白基因 $ABCA13$ 是重性精神疾病的重要候选致病基因。结果强调了精神分裂症、双相障碍与抑郁症之间的遗传重叠，并表明稀有编码变异在这些复杂精神疾患的风险构成中具有重要贡献。

关键词 (Keywords)

ABCA13（ATP 结合盒转运蛋白 A13）
双相情感障碍 (Bipolar Disorder)
精神分裂症 (Schizophrenia)
稀有编码变异 (Rare Coding Variants)
细胞遗传学异常 (Cytogenetic Abnormality)
重度抑郁症 (Major Depressive Disorder)
连锁分析 (Linkage Analysis)
脂质转运蛋白 (Lipid Transporter)

1. 临床背景

双相情感障碍和精神分裂症是严重影响全球人群健康的疾病，遗传力估计高达80%。尽管临床上将它们分为不同的诊断类别，但越来越多的证据表明，它们在遗传风险因子上存在显著重叠。

2. 核心科学发现：ABCA13 基因的识别

MG冰球突破官网基因合作研究团队顺利获得细胞遗传学技术，在一名患有慢性精神分裂症的患者中发现了一个复杂的染色体重排：inv(7)(p12.3;q21.11), t(7;8)(p12.3;p23)。

关键位点： 研究确认 7p12.3 处的断裂点直接导致了 ABCA13 基因的失活。
基因功能： ABCA13 属于 ATP 结合盒（ABC）超家族成员，主要负责跨细胞膜的脂质转运，且在人类大脑的海马体和皮质（与情感及认知密切相关的区域）高度表达。

3. 基因检测数据分析

在对超过 3000 名受试者（包括双相情感障碍、精神分裂症、抑郁症患者及健康对照组）的大规模筛查中，发现 ABCA13 基因的功能域存在多种稀有编码变异（Rare Coding Variants）：

风险倍数： 携带 ABCA13 稀有变异的人群，患双相情感障碍的风险是普通人群的 2.71 倍（OR = 2.71, p = 0.00007），患精神分裂症的风险是 1.93 倍。
致病性预测： 识别出的变异包括 1 个无义突变（R4728X）和 9 个错义突变。其中 H3609P、T4031A 和 T4550A 在双相情感障碍患者中的频率显著升高。
连锁分析： 家系研究显示，这些稀有变异在家族成员中与表型高度连锁（LOD = 4.3），即携带变异的亲属普遍表现出双相障碍、重度抑郁或精神分裂症。